VIH – Virus de Inmunodeficiencia Humana
La microscopía electrónica de alta resolución ha revelado la forma casi esférica del vibrón, cuyo diámetro sería de una diezmilésima de milímetro. Su cubierta externa consta de una doble capa de moléculas lipídicas similar a la de las membranas celulares, de donde procede. Esta bicapa esta tachonada de proteínas, algunas de origen humano. De la cubierta del vibrón emergen numerosas "espinas" proteicas víricas que se proyectan al medio externo. Cada espina consta, probablemente, de cuatro gp120 (la designación "gp" indica que se trata de glucoproteínas, proteínas asociadas con glúcidos; el número alude a la masa de la proteína en miles de Dalton) que se proyectan hacia afuera y otras tantas proteínas gp41, incrustadas en la membrana. Este complejo de proteínas cumple un papel decisivo cuando el VIH se liga a las células efectoras, o diana, y penetra en su interior.
Debajo de la envoltura se encuentra una capa de proteína p17, que a su vez rodea al núcleo o cápside, cuya forma es un cono truncado y hueco, compuesto por otra proteína p24, donde alberga el material genético del virus. Por ser un retrovirus, su material consta de dos hebras de ARN, cuya longitud es de 9200 nucleótidos, se acomodan dentro del núcleo vírico. A su lado se encuentran varias enzimas (integrasa, proteasa y ribonucleasa) y dos proteínas p6 y p7.
La proteína gp120 de la envoltura puede engarzarse estrechamente con una proteína que se encuentra en la membrana celular de varios tipos de células del sistema inmunitario llamada CD4. Esta propiedad hace que este tipo de células se vuelvan vulnerables a la infección vírica. Cuando la gp120 de un vibrón se une a una célula portadora de CD4, se fusionan las membranas (de la célula y el virus), en un proceso gobernado por la proteína de la envoltura gp41. El núcleo del virus y su contenido entran, de esta manera, en el interior celular.
Ciertas células portadoras de CD4, dendríticas, se encuentran en todas las mucosas y en otras zonas del organismo; pudieran ser éstas las primeras células infectadas por el VIH en la transmisión sexual. Macrófagos y monocitos también portan la molécula CD4 y son, por ende, vulnerables. Los macrófagos, en particular, pueden acarrear al VIH a otras partes del cuerpo, entre ellas, el cerebro. Pero los principales blancos del VIH son los linfocitos T coadyuvantes portadores de CD4, o células T4.
Con la entrada del vibrón en la célula se desencadena una compleja secuencia de acontecimientos que, si llega a término, conduce a la eclosión de nuevas partículas víricas en la célula infectada. Pero una persona infectada de VIH desarrolla al principio una vigorosa defensa inmunitaria, a pesar de lo cual, en cuanto haya anticuerpos contra el VIH en la sangre, la infección será en general permanente. La merma de células T4 puede deberse al ataque directo del virus, pero se piensa que la destrucción gradual de los ganglios linfáticos, por parte del vibrón, es la responsable del descenso de números de células T4 en el organismo.
En el interior de la célula se establece una interacción compleja entre las proteínas sintetizadas por el ARN vírico y las fabricadas por las células sanas. De interés para el desarrollo de la terapia, está comprobado que, sólo si se satisfacen las condiciones adecuadas, el VIH completará su ciclo vital y soltará su prolífica descendencia, que diseminará la infección.
Como primera medida, el mensaje codificado en las dos hebras de ARN viral que acaba de infectar se convertirán en ADN por acción de múltiples moléculas de retrotranscriptasa ligasa. La transcriptasa inversa recorre el ARN produciendo una cadena equivalente de ADN conforme va ensamblando nucleótidos. Esta enzima, terminada la primera hebra de ADN, empieza a construir una segunda, para lo cual se sirve de la hebra anterior como molde.
La transcriptasa inversa, que usa el VIH comete, en promedio, un error (mutación) cada 200 nucleótidos incorporados, aproximadamente. De tamaña imprecisión arranca la notable capacidad del virus para oponer resistencia a drogas de diversa índole: no paran de generara nuevas formas de proteínas víricas en el curso de una infección.
Acción de los Fármacos
Los fármacos antivíricos para el tratamiento de la infección del VIH – la azidotimidina (AZT o zidodina), la didesoximidina (ddC) y la didesoxiinosina (ddI) – obstaculizan las trascripción inversa; cada droga presenta una estructura en cierto modo similar a alguno de los cuatro nucleótidos que la transcriptasa inversa utiliza en la síntesis de la hebra de ADN. Cuando la enzima coloca al fármaco, en lugar del nucleótido, se interrumpe la síntesis. El quid del problema reside en la alta tasa de mutación; a los pocos meses aparecerán en el organismo variantes de la transcriptasa inversa que fabricarán ADN vírico, incluso en presencia de tales fármacos. Lo cual ha impulsado ha seguir buscando terapias alternativas.
Dos hebras de ADN vírico integradas en los cromosomas de la célula constituyen un provirus. A partir de ese momento la infección es permanente. Aunque deben ejecutarse muchos procesos antes para que la célula comience a producir nuevos viriones. Algunos retrovirus se las arreglan con tres genes, en este caso parece haber nueve o más genes, al menos cinco de ellos son esenciales para la replicación.
Antes de que los genes del provirus muestren eficacia, deben plasmarse, por trascripción directa, en copias en ARN que pueda ser leído por la maquinaria de síntesis de proteínas de la célula huésped. Esta etapa de transcripción se ejecuta por intervención de enzimas celulares, entre ellas la ARN polimerasa II.
Acción del Provirus: los genes.
Los ARN transcriptos a partir del provirus experimentan después un procesamiento complejo de enzimas de la célula. A la infección de la célula por el VIH le siguen dos fases claras de transcripción; en la primera, que dura 24 horas, los ARN transcriptos, producidos en el núcleo celular, se seccionan en múltiples copias de secuencia más cortas por las enzimas de corte y empalme, tienen una longitud de 2000 nucleótidos. Estos transcriptos cortos de la primera fase determinan las proteínas reguladoras del virus: los genes estructurales del genoma se encuentran entre las partes que se dejan detrás.
Uno de los primeros genes víricos que se transcriben el es tat, está codificado en los transcriptos cortos y produce una proteína reguladora que acelera la transcripción del provirus. Esta proteína actúa enlazándose a una secuencia específica del ARN vírico llamada TAR. En cuanto la proteína tat se une a la secuencia TAR, se multiplica por mil la velocidad de transcripción del provirus por la ARN polimerasa II.
En la misma fase temprana se expresa otro gen regulador, el nef, al que se le ha atribuido la misión de suprimir la transcripción. Quizás la proteína nef modifica a la célula preparándola para la posterior fabricación de viriones VIH.
La tercera proteína codificada por un gen llamado rev en los primeros transcriptos cortos, desempeña un papel fundamental en el ciclo viral; le compete conformar la maduración de los ARN trascriptos de acuerdo con el patrón que domina a las 24 horas de infección celular. La proteína rev se une al ARN vírico en secuencia que no aparece en los primeros trascriptos cortos. Los más largos, que sí contienen la secuencia de unión rev, están recluidos durante la primera fase en el interior del núcleo. En cuanto su concentración alcanza un nivel suficiente comienza la segunda fase. En ella salen del núcleo (al citoplasma) dos nuevas clases de tamaño de ARN: trascriptos largos (sin cortar) de unos 9200 bases y trascriptos de longitud media (cortados una sola vez) de 4500 bases. Los trascriptos largos determinan proteínas estructurales y enzimáticas del VIH. La función crucial del rev como interruptor que activa la producción de estas proteínas le convierte en un blanco atractivo para el desarrollo de drogas.
Nada más instalarse en el citoplasma los trascritos largos y medios, comienza la maquinaria de síntesis proteica de la célula a construir componentes de nuevos viriones. El gen vírico gag determina las proteínas del núcleo, pol codifica la trascriptasa inversa, la proteasa y la rivonucleasa; env indica las dos proteínas de la envoltura. Se producen otras tes proteínas, también, codificadas por los transcriptos largos por los genes vpr, vif y vpu.